头孢生产：“两套工艺路线”之争引导产业进步
作者：admin 来源：本站原创 点击数：0 更新时间：2006-7-10 15:44:53
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该篇文章发表于《中国医药报》 【日期】2006-06-29 【期次】95(总第3206期) 【版次】B4 【版名】观点 【栏目】市场透视 【类别】营销周刊 【作者】吴惠芳；巴艳凤 【正文】 头孢生产的“两套工艺路线”，是指生产头孢的中间体7-ACA和头孢他啶，各 有一套不同的生产工艺路线。在成熟的生产工艺上，中间体7-ACA的一条生产路线 是发酵半合成化学法，另一个是发酵酶法；头孢他啶也有两种生产工艺路线，一条 以7-ACA为起始物的路线，另一条则以GCLE为起始物的路线。目前国内制药行业上 述两套工艺路线都实现了产业化，但是业内更关心的是哪套工艺线更具优势，更能 代表未来的发展方向。 ■发酵酶法具有远期优势 目前，国内外制药行业共同关注的一个话题是，绿色酶法生产技术在环保与成 本上是否更具有优势。当前产业化较为成熟的品种之一就是7-ACA。早在1996年， 河南南阳普康药业就引进了酶法生产线，但由于种种原因没有继续生产。另外，酶 的生产成本高，短时间内不会产生效益，所以国内推广得比较慢。但时隔十年，业 界已经有了这样的意识和观念：即从环保和降低成本的理念出发，酶法是发展方向 。因此，转变头孢中间体的生产方法，以酶法替代化学合成法的呼声越来越高。 2005年之前，酶法技术在我国制药行业虽有应用，但并没有普及。比如河北中 润制药，既有发酵酶法工艺，也有化学合成法工艺。但大多数制药企业还是采用了 化学合成法。珠海联邦制药在四川彭州的合资工厂，从今年1月起正式采用发酵酶 法生产7-ACA，至今已达到每月50吨左右的产量。而且产品的质量、得率和色泽都 与化学合成法生产的产品没有差异。据珠海联邦制药的销售人员透露，该公司除满 足自己的需要外，还出口一部分7-ACA。 那么，酶法与化学合成法，究竟哪种工艺路线下的产品质量更好？成本更低？ 这个问题还有待于业内专家、生产企业以及下游用户进行综合考证。 四川抗菌素研究所研究员刘家健多年致力于发酵类抗生素的研究，特别是头孢 类药物。他认为，目前对从两种生产路线得到的最终产品的质量要求应该是一样的 。在成本上，由于酶法技术前期投入较大，并且需要一段时间的技术消化和成长， 所以现在酶法与化学合成法相比没有本质的区别。这种优劣差异还需要长时间的实 践和经验积累，化学法技术更加稳定，容易控制，在成本上现在还不能说一定就比 酶法高。 珠海联邦制药的技术人员也有同感。眼下他们酶法工艺中酶的利用率还没有达 到理想水平，因此成本肯定要比化学合成法高。他们期待的是，酶法生产过程中环 保与酶的利用率的提高带来好的效益——由于减少了有机溶媒的使用，就减少了有 害物质的排放机会，同时也减少了环保的投入。从世界可持续发展的角度考虑，这 类环保型技术一定是未来的发展方向。 那么，下游用户是什么看法呢？齐鲁安替制药公司是国内专业化生产头孢菌素 的企业，他们既使用过酶法生产的7-ACA，也用过化学合成法生产的产品。他们认 为，如果就同等质量标准的7-ACA来说，两种工艺的产品对于合成头孢曲松、头孢 唑林等下游产品没有什么区别。但是，不同厂家、不同质量的7-ACA的确有明显的 差别。也就是说，无论是酶法生产的还是化学合成法生产出来的产品，如果质量不 稳定，都会对下游产品带来不利影响。比如欧洲某厂曾将质量不好的酶法生产出来 的7-ACA销售给中国和印度的企业，给中、印的下游企业都造成了损失。所以，下 游企业主要看的是产品本身的质量。 据业内人士介绍，国外特别是欧洲山德士Biochem公司（现为诺华旗下原料药 厂），他们有十多年的酶法工艺经验，无论在酶的活性还是回收利用率上，都已达 到了较高的水准，因此，他们的生产成本就低于化学合成法。酶法工艺路线的关键 是回收利用，以及能够在自动化生产工艺过程中实现稳定的控制力，才能保证工艺 的稳定性、可控性和最终产品的质量。而我们的国产酶无论在稳定性、活性还是利 用率上，都与意大利、瑞士、法国等有一定差距，成本压力也很难让企业承受，这 也是酶法技术在中国迟迟没有得到普及的原因。 今年4月底，上海生命科学院与长沙市签订了《关于共同推进长沙国家生物产 业基地创新体系建设》协议，其内容之一就是与我国专业药用酶科技企业湖南福来 格生物科技有限公司共同开发系列合成催化酶。在国内市场，国产酶已经在珠海联 邦成功实现了产业化，这给行业开了个好头。当然，酶法工艺的难度更大，对工艺 的控制能力要求更严，也使行业竞争提高了门槛。 最近有消息说，健康元旗下的河南焦作生物制药酶法7-ACA也将在年底下线。 综合来看，近两年新上马的7-ACA，多数采用了酶法工艺路线。可以预见的是，未 来的7-ACA市场会形成环保竞争和成本竞争两大势力，但是眼下还是分不出高低。 ■GCLE挑战7-ACA 头孢他啶属于第三代头孢产品，与头孢曲松、头孢哌酮和头孢噻肟相比，在市 场和生产规模上不是一个层次。但是近两年头孢他啶成倍增长。与其他第三代头孢 不同的是，头孢他啶也有两条公认可行的工艺路线，一个是以ECLG为起始物的路线 ，另一个则以7-ACA为起始物。目前国内比较大的头孢他啶生产企业中，广州白云 山化学药厂是用GCLE路线生产的，而齐鲁安替制药、哈药总厂采用的是7-ACA起始 物。哪个路线更有优势？这又是一个难辩的话题，相比之下，似乎成本更引人关注 。 GCLE最早是日本大冢化学的专利产品，到现在已有十多年的历史。我国生产G CLE的企业达到了三四家，使得GCLE的价格由原来的1800元/公斤降到不足1000元/ 公斤。从这个意义上讲，三年前GCLE与7-ACA相比，当然7-ACA更便宜，但是GCLE降 价后，这个差距就缩小了。此外还有一个先决优势，GCLE的前体是青霉素，而我国 又是青霉素生产大国，青霉素价格低，供货充足，这也为GCLE提供了一个好的基础 。但是，7-ACA并不是弱者，由于7-ACA的分子量小于GCLE，这样，同样质量的产品 用7-ACA，就能多产出头孢下游产品。关键是，两条路线本身谁更有稳定的过程控 制能力和更优化的过程环节，最终体现在成本和质量的优势对比如何。 从工艺路线之争可以看出，原料药营销是在成本最低与产品质量最佳之间寻求 平衡，市场认可的是质优价廉的产品，而不只是概念上的优劣。 头孢产品两套工艺路线之优劣比较是一个长期的过程，既是一个技术过程，也 是一个经济效益过程。就当前的状况来判断谁能代替谁、或谁比谁更好都是不客观 的。但是，正是这种差异化才能促进产业的进步，才能使投资更加理性，才能使企 业找准自己更适合的发展方向。2004~2005年国内7-ACA产量与下游产品消耗居中 单位：吨